Cristóbal González Pérez (de Oñate) conquistó la región. A su llegada los naturales levantaron albarradas para defenderse en el cerro de Teochinchán ; pero al cerciorarse que todo era inútil, lo recibieron en paz. El arribo del conquistador acaeció en abril de 1530. Los franciscanos encabezados por Fray Juan Calero, poblaron el sitio actual de Tequila, con grupos indígenas traídos del cerro del Chiquihuitillo, fundando la población de Santiago de Tequila el 15 de abril de 1530; la cual se dio en encomienda a Juan de Escárcena. A principios de 1541 tuvo lugar una insurrección de los indios tecoxines y de los caxcanes, que se extendió de la sierra de Tepic a Tlaltenango, Xochipila, Nochictlán y Teocaltech. Coaxicari, fue el jefe en el occidente y Tenamaxtli, llamado ya Diego Zacatecas, en el norte. En mayo de 1541, los indígenas de Tequila, Ahualulco y Ameca se unieron a la rebelión, remontándose al cerro de Tequila, guiados por Tenamaxtli. Fray Juan Calero, o del Espíritu Santo, fue al cerro a pacificarlos, invitándolos a bajar, pero fue sacrificado a flechazos y pedradas, despojándolo de sus hábitos y colgándolo en el ídolo que veneraban. Los naturales de Tequila y Ameca también dieron muerte a Fray Antonio de Cuellar, guardián del convento de Etzatlán, quien había procurado por medio de la meditación evitar una sangrienta guerra Octubre de 1541, el virrey Antonio de Mendoza, alarmado por la rebelión, salió de México con destino a la Nueva Galicia; decidido a sofocar esa insurrección. Se apersonó ante el virrey el cacique Diego Zacatecas quien fue llevado prisionero hasta Etzatlán donde lo puso en libertad a condición de que tornaran a su pueblo y se dedicaran al trabajo y al estudio de la doctrina. Finalmente fue enviado a España. Una vez derrotados los rebeldes, en diciembre de 1541; Fray Francisco Lorenzo volvió desde Etzatlán a continuar la labor pacificadora de los naturales mediante su evangelización. En 1550 una expedición dirigida por Ines Vazquez del Mercado pretendía encontrar un monte de Plata , descubriendo entonces los minerales de San Martin de las Cañas y San Pedro de Analco. Un 1º. de febrero de 1561 se establece el corregimiento empezó a funcionar administrativamente en 1565 al mando de Don Diego de Alferez. Fue en 1567 cuando se siente un fuerte temblor que derribo muchos caserios. En 1573 Felipe II ordena construcción de Los Portales en las famosas ordenanzas que toda plaza tenga portales porque son de mucha comodidad para los tratantes que allí suelen concurrir. En el año de 1600 vino a radicar el señor Don Pedro Tagle Marquez de Altamira y Caballero de la Orden de Calatrava, quien estableció una fabrica de vino mezcal, muchos historiadores se contradicen en su veracidad debido a que no existen documentos fehacientes. 1606 el fraile misionero franciscano Andres de Medina convierte a muchos indígenas. En el año de 1610 el entonces gobernador Licenciado Juan Villegas estableció cajas reales para rentas y pago de impuestos al industria y comercio. Fue en 1607 el señor Obispo Don Alfonso de la Mota visita por primera vez el pueblo y bendice la piedra de la Iglesia. 1611 se registra un temblor trepidatorio y ese año Fray Miguel Aranzazu al paso por el sitio evangeliza un grupo de indígenas. Para 1630 El Obispo Fray Francisco Rívera establece derechos parroquiales a efecto de subvenir los gastos de la capilla recién edificada 1640 Don Diego Muñoz de Pamplona es nombrado el primer escribano y mas tarde nombrado alcalde. Ese mismo año en virtud de haberse establecido varias tabernas de vino mezcal el gobierno de la Nueva España , gravó la elaboración del mismo con un gravamen muy fuerte.